Busilvex

Pakningsvedlegg/SPC her

Varenummer ATC-nr.: L01A B01

www.ivbusulfex.com

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 6 mg/ml: 1 ml inneh.: Busulfan 6 mg, dimetylacetamid, makrogol 400.

Indikasjoner

Busilvex fulgt av cyklofosfamid (BuCy2) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter når kombinasjonen anses som det beste tilgjengelige alternativet. Busilvex fulgt av cyklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller hos barn/ungdom.

Dosering

Bør gis under veiledning av lege med erfaring i forberedende behandling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Administreres som i.v. infusjon før konvensjonell hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Bør ikke gis som hurtig i.v. bolus eller perifer injeksjon. Må fortynnes før bruk. Voksne: Anbefalt dosering er busulfan 0,8 mg/kg som 2 timers infusjon hver 6. time i 4 påfølgende dager, totalt 16 doser, etterfulgt av 2 sykluser med cyklofosfamid 60 mg/kg og konvensjonell hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Cyklofosfamidbehandlingen bør ikke innledes før minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex. Barn og ungdom (0-17 år): Anbefalt dose er som følger:

Faktisk kroppsvekt (kg) Busilvex-dose (mg/kg)

Dosen gis som 2 timers infusjon hver 6. time i 4 etterfølgende dager, totalt 16 doser, etterfulgt av 4 sykluser med 50 mg/kg kroppsvekt cyklofosfamid (BuCy4) eller 1 administrering av 140 mg/m2 melfalan (BuMel). Cyklofosfamid- eller melfalanbehandlingen bør ikke innledes før minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex. Pasienten bør premedisineres med krampeløsende middel for å forebygge krampeanfall. Antiemetika bør administreres før første dose av Busilvex og gis i et fast regime i samsvar med lokal praksis under hele administreringen. Overvektige pasienter: Dosering basert på justert ideell kroppsvekt bør overveies. Anbefales ikke til overvektige barn og ungdom med kroppsmasseindeks >30 kg/m2. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighed anbefales. Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet anbefales spesielt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Eldre: Samme dose for eldre som for voksne.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Graviditet og amming.

Forsiktighetsregler

Busulfan utskilles i moderat grad i urin og forsiktighet anbefales ved nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet anbefales ved nedsatt leverfunksjon. Leverprøver bør kontrolleres regelmessig. Det foreligger begrenset klinisk erfaring fra bruk av busulfan hos barn med fanconianemi. Bør derfor brukes med forsiktighet hos denne gruppen pasienter. Konsekvensen av behandling er uttalt benmargssuppresjon. Full blodtelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller, og telling av plater bør utføres hyppig under behandling og frem til bedring oppnås. Profylaktisk bruk av antiinfektiva (antibakterielle, mykotiske, virale) bør overveies under den nøytropene perioden. Støttende behandling med plater og røde blodceller, så vel som bruk av vekstfaktorer som G-CSF, brukes når det er medisinsk indisert. Hepatisk veneokklusiv sykdom er en betydelig komplikasjon. Hjertefunksjon bør kontrolleres regelmessig. Forekomst av akutt respiratorisk distress-syndrom forbundet med interstitiell lungefibrose er rapportert. Krampeanfall er rapportert ved høydosebehandling med busulfan. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som hatt krampeanfall. Disse pasientene bør få krampeløsende profylakse. Hos voksne er data tilgjengelig for bruk av fenytoin. Hos barn/ungdom er data tilgengelig for bruk av benzodiazepiner eller fenytoin. Busulfan kan nedsette fertilitet, menn rådes derfor til ikke å bli fedre under og i opptil 6 måneder etter behandling, og til å søke råd for frysing av sæd før behandling. Ovariesuppresjon og amenoré forekommer ofte hos premenopausale kvinner. Den økte risikoen for sekundær malignitet bør forklares for pasienten.

Interaksjoner 

Administrering av itrakonazol til pasienter som får høydose busulfan kan resultere i redusert busulfanclearance. Ketobemidon kan være forbundet med høye nivåer av busulfan i plasma. Spesiell forsiktighet anbefales derfor når disse kombineres. Tidsintervallet mellom siste orale busulfanadministrering og første cyklofosfamid- eller melfalanadministrering kan påvirke utviklingen av toksisitet. En redusert forekomst av hepatisk veneokklusiv sykdom og annen regimerelatert toksisitet er observert hos pasienter når tiden mellom siste dose busulfan og første dose cyklofosfamid eller melfalan er >24 timer. Paracetamol kan redusere glutationnivåer i blod og vev, og kan derfor redusere busulfanclearance. Samtidig systemisk fenytoinadministrering til pasienter som får høydose busulfan er rapportert å øke busulfanclearance. Holdepunkter for denne effekten er imidlertid ikke sett i data fra intravenøs bruk.

Graviditet/Amming

Kontraindisert ved graviditet. Overgang i placenta: Kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandling. Overgang i morsmelk: Ukjent. Pga. muligheten for tumorgenisitet, bør amming avbrytes ved behandlingsstart. Fertilitet: Busulfan kan svekke mannens eller kvinnens fertilitet. Det anbefales ikke å bli gravid under behandling og opptil 6 måneder etter behandling. Se Forsiktighetsregler.

Bivirkninger

Alvorlig toksisitet som omfatter blod-, lever- og respirasjonssystemet er ansett som forventede konsekvenser av behandlingen. Disse inkl. infeksjon og transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD). Svært vanlige bivirkninger (>1/10): Blod: Nøytropeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, febril nøytropeni. Gastrointestinale: Kvalme, stomatitt, oppkast, diaré, forstoppelse, dyspepsi, analt ubehag, buksmerte, ascites. Hud: Utslett, kløe, alopesi. Lever: Gulsott, hepatomegali. Luftveier: Dyspné, rhinitt, faryngitt, hoste, hikke, neseblødning, unormale pustelyder. Metabolske: Anoreksi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi, ødem. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter, muskelsmerter, leddsmerter. Nevrologiske: Søvnløshet, svimmelhet, depresjon. Psykiske: Angst. Sirkulatoriske: Takykardi, hypertensjon, hypotensjon, vasodilatasjon, trombose. Urogenitale: Forhøyet kreatinin, dysuri, oligouri. Øvrige: Vektøkning, feber, hodepine, asteni, forkjølelse, smerter, allergisk reaksjon, generelt ødem, smerte eller betennelse på injeksjonsstedet, brystsmerter, mukositt, forhøyede transaminaser, forhøyet bilirubin, forhøyet GGT, forhøyede alkaliske fosfataser. Hyppige (>1/100): Gastrointestinale: Øsofagitt, ileus, blodoppkast. Hud: Erytem, pigmentlidelser, hudavskalling. Luftveier: Hyperventilering, respirasjonssvikt, alveolblødninger, astma, atelektase, pleuraeffusjon. Metabolske: Hyponatremi. Sirkulatoriske: Arytmi, atrieflimmer, kardiomegali, perikardeffusjon, perikarditt, nedsatt ejeksjonsfraksjon. Nevrologiske: Forvirring. Urogenitale: BUN-økning, hematuri, moderat nyreinsuffisiens. Mindre hyppige: Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning. Luftveier: Hypoksi. Nevrologiske: Delirium, nervøsitet, hallusinasjon, uro, encefalopati, cerebral blødning, krampeanfall. Sirkulatoriske: Lårarterietrombose, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi, kapillært lekkasjesyndrom.

Overdosering/Forgiftning 

Intet kjent antidot mot busulfan, annet enn hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Uten hematopoetisk stamcelletransplantasjon vil anbefalt dose gi overdosering. Hematologisk status bør kontrolleres nøye og omfattende støttetiltak iverksettes etter medisinsk behov. Dialyse bør overveies. Busulfan metaboliseres ved glutationkonjugering, og administrering av glutation kan vurderes.

Egenskaper

Klassifisering: Bifunksjonelt alkyleringsmiddel. Virkningsmekanisme: Potent antineoplastisk middel og bifunksjonelt alkyleringsmiddel. I vandig medium gir frisetting av metansulfonatgruppene karboniumioner som kan alkylere DNA, noe som antas å være en viktig biologisk mekanisme for den cytotoksiske effekt. Proteinbinding: Reversibel binding til plasmaproteiner er ca. 7%, mens irreversibel binding, primært til albumin, er ca. 32%. Fordeling: Terminalt distribusjonsvolum er 0,62-0,85 liter/kg. Busulfankonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er sammenlignbar med den i plasma. Halveringstid: Voksne: Oralt busulfan: Total plasmaclearance er 2,25-2,74 ml/minutt/kg. Terminal halveringstid er 2,8-3,9 timer. Farmakokinetikk hos barn: Kontinuerlig variasjon av clearance fra 2,49-3,92 ml/minutt/kg er konstatert hos barn fra <6 måneder opptil 17-årsalder. Halveringstiden varierte fra 2,26-2,52 timer. Doseringen som anbefales gjør det mulig å oppnå samme AUC uansett barnets alder. Metabolisme: Oralt busulfan: Hovedsakelig i lever ved glutationkonjugering. Ingen av metabolittene antas å bidra signifikant til effekt eller toksisitet. Utskillelse: Ca. 30% av administrert dose utskilles i urin i løpet av 48 timer, 1% uendret.

Oppbevaring og holdbarhet

Kjemisk og fysisk stabilitet etter fortynning er <8 timer (inkl. infusjonstid) ved oppbevaring i romtemperatur, og <12 timer ved oppbevaring i kjøleskap fulgt av 3 timer i værelsestemperatur (inkl. infusjonstid). Preparatet bør brukes umiddelbart etter fortynning.

Andre opplysninger

Preparatet må fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml oppløsning til injeksjon før bruk, eller glukoseoppløsning til injeksjon 5%. Mengden fortynningsmiddel må være 10 ganger volumet av preparatet for å sikre en endelig konsentrasjon av busulfan på ca. 0,5 mg/ml. Tilsett alltid preparatet til fortynningsmidlet, ikke omvendt. Se pakningsvedlegg. Fortynnet oppløsning er klar og fargeløs. Skal ikke gis samtidig med annen i.v. oppløsning. Sprøyter av polykarbonat må ikke brukes sammen med preparatet.

Pakninger og priser

8 × 10 ml (hettegl.) kr 24981,00.